MMP (Matrix metalloproteinases) 기질금속단백질분해효소 > 성분정보

1. 개요​

Collagens, proteoglycans 등의

구조 단백질을 분해하는 효소

​

​

2. 종류​

MMP는 기질 선호도에 따라

​

​

1. type IV collagenase (MMP-2, 9)

- gelatinase A (MMP-2,분자량 72 kD)

섬유아세포, 내피세포, 대식세포 등에서 만들어지며,

주로 type IV, V collagen을 분해하며,

일부는 gelatin, laminin 및 fibronectin을 분해한다.

​

- gelatinase B (MMP-9, 분자량 92 kD)

MMP-9은 정상세포와 암세포 모두에서 생성되며 종양세포의 악성도와 밀접한 관련이 있다.

​

​

​

2. stromelysin(MMP-3)

MMP-3는 광범위한 기질특이성을 보이며

proteoglycan, laminin, fibronectin,

gelatin과 type III, IV collagen 등을 분해한다.

​

3. interstitial collagenase (MMP-1)

​

● 기질 금속 단백분해효소 억제제

(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase, TIMP)는

MMP를 억제하는 효소

​

종양세포만이 침윤성 성장을 한다는

사실을 토대로 정상조직이나 태반에서

TIMP와 같은 억제제의 관여가 중요하다.​

​

3. 분포부위​

​

4. 역할

단백질 분해

​

​

MMP는 정상적인 생물학적 과정인

배발생, 착상, 기관형성, 신경성장,

배란, 자궁확장, 뼈형성, 상처치유,

혈관신생 및 세포사멸 뿐만 아니라

관절염, 암, 심혈관 질환, 신경성 질환,

뇌혈액관문의 파괴, 피부 및 위궤양,

간경화 등의 다양한 병적인 과정에도 관여한다[2].

​

비록 MMP의 주요기능이

조직의 흡수와 다양한 질환의 진행 과정 동안에 수반되어지는 ECM의 제거이지만,

MMPs에 의해 유도되는 단백질 분해에 의한

거대분자인 ECM의 생물학적 기능 전환 또한 매우 중요하다.

​

5. 부족시 증상 ​

​

6. 관련 질환

​

7. 기타

​

​

※ Matrix metalloproteinases 구조 및 역할 고찰 ​

김 지 태, 김 규 원 부산대학교 분자생물학과, 서울대학교 약학과

에서 발췌

​

1. 서론​

Collagens, proteoglycans 및 당단백질 등의

구조 단백질로 구성된

세포외기질 (Extracellular matrix, ECM)의

시기적절한 분해는

배발생, 형태형성, 생식 및 조직의 흡수와

재형성에 필수적인 현상이다.

​

특히 matrixins라고도 명명하는

matrix metalloproteinases (MMPs)는

이러한 과정에서 매우 중요한 기능을 수행

하는 것으로 보고되고 있다 [1, 2].

​

대부분의 MMPs 발현은

세포성장인자, 호르몬, cytokines 및

세포의 형질전환 등에 의해 전사 조절된다 [3].

또한 MMP의 단백질 분해 활성은

전구체로부터의 활성화된 형태로의 전환과

내인성억제자인 α-macroglobulins 및

tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs)와의 결합에 의해 그 활성이

정확히 조절될 수 있다.

본 review에서는 matrixin 활성의 조절과

이들의 생물학적, 병리학적 관계에

대해 간략히 서술한다.

​

​

2. 본론

2-1. Domain의 구조와 기능

모든 종류의 MMPs는 대부분의 경우

prepro-효소로 합성되어

불활성의 pro-MMP 형태로 분비된다 [2].

​

20가지 척추동물 MMP의 일차구조는

Fig .1에서 제시한 바와 같이

서로 다른 domain motifs로 구성되어 있으며

각각의 MMPs를 이루고 있는

domain은 Table I 에 서술한 바와 같다.

​

이들 domain에 대해 간략히 서술하면

propeptide domain (약 80 개의아미노산)의 경우,

보존된 특징적인

PRCG(V/N)PD 배열을 지니고 있다.

​

이 배열내의 Cys은 pro-MMP의 잠복을

유지하게 하는 촉매 아연과 접착하는데

필요로 한다 [4].

Catalytic domain (약 170 개의 아미노산)은

아연결합 구조인 HEXXHXXGXXH 염기서열과

특징적인 Met-turn 구조를 형성하는 보존된

methionine 잔기를 포함하고 있다 [5].

​

C-말단 hemopexin 유사 domain (약 210

개의 아미노산)은

4개의 납작한 β-propeller 구조를 지닌

타원형 원통모양으로 되어있다.

​

이러한 hemopexin domain은

세가닥의 나선형 간질 collagens을 분해하는

collagenases에 필수적인 구조이다 [6].

​

MMP-2의 hemopexin domain은

MT1-MMP에 의한 pro-MMP-2의

세포 표면에서의 활성에

필요한 것으로 알려져 있다 [7].

​

이와 달리 MMP-23의 경우,

hemopexin domain 대신

cysteine-rich, proline-rich 및

IL-1 수용체 유사 부위가 존재한다 [8].

마지막으로 catalytic과 hemopexin domain을 연결하는 proline-rich linker 펩타이드의 기능은

알려져 있지 아니하며,

transmembrane domain은

MT-MMPs에서 발견되는데

이는 세포 표면과 효소를 고정시키는

역할을 수행한다 [9].

​

2-2. 다기능 단백질로서의 TIMPs.

TIMPs (21-30 kDa)는 조직내에서

MMP 활성을 조절하는 주요한

내재인자로서 지금까지 4가지 상동의

TIMPs (TIMP-1‾4)가 동정되었다[10].

이러한 TIMPs는 세포 침윤과 암화과정,

전이 및 혈관신생을 억제할 뿐만 아니라

여러 부가적인 생물학적 기능을 지니고 있다[10].

​

구체적인 예로,

TIMP-1과 TIMP-2는 여러 유형의 세포들에서 유사분열촉진 활성을 나타내는 반면[10],

이들의 과발현은 암세포 성장을 줄이기도 한다[11]. TIMP-2의 경우

basic fibroblast growth factor 유도성 혈관내피세포의 성장을 억제하기도 하는데

이러한 TIMPs의 생물학적 활성은 MMP 억제 작용과는 독립적으로 이루어진다[12].

​

또한 TIMP-3는 인간 대장암 세포 및 피부암

세포에서 세포사멸을 유도하며[13,14]

시력을 잃어버리게 되는

Sorsby’s fundus dystrophy와

관련이 있는 것으로 밝혀져 있는데[15],

결론적으로 TIMPs는 세포간질의 편성 뿐만 아니라

세포 활성에도 관여하는 중요한 조절인자이다.

​

2-3. MMPs의 생물학적, 병리학적 기능

MMP는 정상적인 생물학적 과정인

배발생, 착상, 기관형성, 신경성장,

배란, 자궁확장, 뼈형성, 상처치유,

혈관신생 및 세포사멸 뿐만 아니라

관절염, 암, 심혈관 질환, 신경성 질환,

뇌혈액관문의 파괴, 피부 및 위궤양,

간경화 등의 다양한 병적인 과정에도 관여한다[2].

​

비록 MMP의 주요기능이

조직의 흡수와 다양한 질환의 진행 과정 동안에 수반되어지는 ECM의 제거이지만,

MMPs에 의해 유도되는 단백질 분해에 의한 거대분자인 ECM의 생물학적 기능 전환 또한 매우 중요하다. ​

​

​

3. 결론

최근에 제공되는 많은 정보들에 의해

MMPs의 생물학적, 병리학적

중요성이 밝혀지고 있다.

​

이러한 MMPs의 생체내에서의 기능은

단순히 ECM을 분해하는 것으로

국한되지 아니하고,

ECM 분자의 생물학적 기능을

중개할 만큼 다양하고 복잡하다.

​​

또한 많은 수의 새로운 MMPs가 동정되어,

세포외 기질의 대사에 있어

좀 더 명확한 구조가 밝혀질 것이다.

​

MMPs의 상세한 구조적 기능적 분석은

다양한 MMPs의 합성 억제제를

개발 가능하게 할 것이며

이들 중 몇몇은 암과 관절염 및 궤양을 지닌

환자들의 치료 임상적으로

시도될 수 있으리라 사료된다.

​

​

​

4. 참고문헌

1. McCawley, L. J., and Matrisian, L. M. (2000) Matrix metalloproteinases:

multifunctional contributors to tumor progression. Mol. Med. Today 6, 149-156.

2. Nagase, H., and Woessner, J. F. Jr. (1999) Matrix metalloproteinases. J. Biol. Chem.

274, 21491-21494.

3. Fini, M. E., Cook, J. R., Mohan, R., and Brinckerhoft, C. E. (1998) in Matrix

Metalloproteinases (Parks, W. C., and Mecham, R. P., eds) pp. 299–356, Academic

Press, San Diego.

4. Van Wart, H. E., and Birkedal-Hansen, H. (1990) The cysteine switch: a principle of

regulation of metalloproteinase activity with potential applicability to the entire matrix

metalloproteinase gene family. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 87, 5578–5582.

5. Bode, W., Gomis-Ruth, F. X., and Stocker, W. (1993) Astacins, serralysins, snake

venom and matrix metalloproteinases exhibit identical zinc-binding environments

(HEXXHXXGXXH and Met-turn) and topologies and should be grouped into a

common family, the 'metzincins'. FEBS Lett. 331, 134–140.

6. Bode, W. (1995) A helping hand for collagenases: the haemopexin-like domain.

Structure 3, 527–530.

7. Strongin, A. Y., Collier, I., Bannikov, G., Marmer, B. L., Grant, G. A., and Goldberg,

G. I. (1995) Mechanism of cell surface activation of 72-kDa type IV collagenase.

Isolation of the activated form of the membrane metalloprotease. J. Biol. Chem. 270,

5331–5338.

8. Gururajan, R., Grenet, J., Lahti, J. M., and Kidd, V. J. (1998) Isolation and

characterization of two novel metalloproteinase genes linked to the Cdc2L locus on

human chromosome 1p36.3. Genomics 52, 101–106.

9. Sato, H., Takino, T., Okada, Y., Cao, J., Shinagawa, A., Yamamoto, E., and Seiki, M.

(1994) A matrix metalloproteinase expressed on the surface of invasive tumour cells.

Nature 370, 61-65.

​

10. Gomez, D. E., Alonso, D. F., Yoshiji, H., and Thorgeirsson, U. P. (1997) Tissue

inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions. Eur. J.

Cell Biol. 74, 111–122.

11. Murphy, A. N., Unsworth, E. J., and Stetler-Stevenson, W. G. (1993) Tissue

inhibitor of metalloproteinases-2 inhibits bFGF-induced human microvascular

endothelial cell proliferation. J. Cell. Physiol. 157, 351–358.

12. Chesler, L., Golde, D. W., Bersch, N., and Johnson, M. D. (1995) Metalloproteinase

inhibition and erythroid potentiation are independent activities of tissue inhibitor of

metalloproteinases-1. Blood 86, 4506–4515.

13. Smith, M. R., Kung, H. F., Durum, S. K., Colburn, N. H., and Sun, Y. (1997) TIMP-

3 induces cell death by stabilizing TNF-alpha receptors on the surface of human colon

carcinoma cells. Cytokine 9, 770–780.

14. Ahonen, M., Baker, A. H., and Ka¨ha¨ ri, V. M. (1998) Adenovirus-mediated gene

delivery of tissue inhibitor of metalloproteinases-3 inhibits invasion and induces

apoptosis in melanoma cells. Cancer Res. 58, 2310–2315.

15. Felbor, U., and Weber, B. H. (1998) Sorsby's fundus dystrophy. A genetically

homogeneous disease Ophthalmologe 95, 287–290.

​

​

​

세포외기질 금속함유 단백분해효소(matrix metalloproteinase,MMP)는

암세포의 침습 및 전이에 주된 역할을 하며,

암전이는 암치료에 있어서 가장 어려움이다.

​

MMP의 주된 역할이 처음에는

종양전이의 주된 장벽인 기저막과 세포외 기질을 분해하여 종양의 침습과 혈관 또는 림프관 침투에만 주로 관여하는 것으로 알려졌으나(1),

최근 종양의 초기 성장 및 전이된곳에서의

성장에도 관여하는 것으로 밝혀졌다(2).

​

​

​

​

TIMP는 지금까지 여러 종류가 알려져

있지만 주로 TIMP-1과 -2에 대한

연구가 집중되고 있다.

​

이 둘은 MMP family를 억제하는 면에서

유사한 특성을 지니고,

결체조직의 보전(integrity)에

중요한 역할을 하는 것으로 생각되며,

TIMP-1은 활성화된 interstitial collagenase,

활성화된 stromelysin, 활성화된 MMP-2,

그리고 활성 및 비활성 MMP-9과 1：1 화학량론(stoichiometry)을 형성하며,

종양세포 및 정상 태반 영양막세포의

단백용해성 침습을 억제한다(5).

​

원발성 위선암종은 우리 나라에서 그 발생 빈도가 아주

높아 남성에서는 수위를 여성에서는 자궁경부암 다음으로 빈발하는 종양이다.

​

위선암종에서 MMP-2 및 -9는 조직학적 분화도에 따라 차이를 보여 미만형과 장관형의

생물학적 특성 및 유전자적 배경의 차이를 뒷받침하며,

MMP-2 및 -9은 림프절 전이와

유의한 상관관계가 있었고,

TIMP-1은 종양의 침습성과 역상관관계,

MMP-9과 상관관계가 유의하게 있었다.

​

​

​

#matrixmetalloproteinases

#MMPs

#기질금속단백질분해효소